III. Kölner Symposium für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin

Kurzfassungen der Vorträge

Freitag, 28.10.2011

  • Einführung, Dr. med. Stefan Palm

    In einem verschwindend kurzen Abschnitt der Menschheitsgeschichte haben sich unsere Lebensgrundlagen erheblich verändert. Dies gibt zur Rückschau Anlass. "Life style" und perikonzeptioneller Status haben erhebliche Auswirkungen auf die Fertilität, aber auch auf die gesundheitliche Entwicklung im Erwachsenenalter. Andererseits werden wir bei der Kinderwunschbehandlung auch mit Fehlbildungen konfrontiert, die die Fertilität beeinträchtigen, können jedoch zunehmend bereits vor der Implantation des Embryos bzw. in der frühen Schwangerschaftsphase durch neue Verfahren erbbedingte Störungen immer besser erkennen. Nach einer langdauernden ethischen Debatte möchten wir mit unserem kommenden Symposium diesen Bogen spannen, aber auch zu Detailfragen Stellung nehmen. Es ist uns gelungen, dazu international anerkannte Referenten zu gewinnen. Insofern steht uns eine spannende Diskussion bevor.

  • Zurück in die Steinzeit? – Die Chancen der Evolutionsmedizin,
    Prof. Dr. phil. habil. Franz M. Wuketits

    Wie alle anderen Organismen-Arten ist der Mensch das Resultat der Evolution durch natürliche Auslese oder Selektion. Seine „Ausstattung“ (seine Organe, die Funktionsweisen seiner Organe, die Grundmuster seines Verhaltens) wurde in vielen Jahrmillionen geformt. Er trägt seine eigene Stammesgeschichte gleichsam als evolutionäre Bürde mit sich herum. An diesem Umstand sollte auch die Medizin nicht vorbeigehen. Vor dem Hintergrund der Evolutionstheorie lässt sich die Entstehung und Verbreitung verschiedener Krankheiten besser verstehen. Das gilt nicht nur, aber vor allem für Zivilisationskrankheiten. Man sollte sich einen Patienten als Steinzeitmenschen vorstellen. Ein sehr aktueller Bereich, in dem die Evolutionsmedizin besondere Hilfestellungen bieten kann, ist „gesunde Ernährung“. (Literaturhinweis: F. M. Wuketits, „Wie der Mensch wurde, was er isst – die Evolution menschlicher Ernährung“, Hirzel-Verlag, Stuttgart 2010.

  • Lifestyle und Subfertilität, Prof. Dr. med. Markus Kupka

    Umgangssprachlich bezeichnet der Lebensstil die Art und Weise der Lebensführung. Dies hat die Soziologie auf Merkmale wie Wohnstil, Kleidung, Sprachgestus, Aufenthaltsorte etc. angewandt. Dabei kann die Lebensart auch auf Hedonismus, Luxus und Konsum ausgerichtet sein, wobei Hedonismus eine philosophische bzw. ethische Strömung bezeichnet, deren Grundthese lautet, dass einzig Lust bzw. Freude und die Vermeidung von Schmerz bzw. Leid intrinsisch oder final wertvoll sei.
    In der Medizin geht es um die gesundheitlichen Aspekte des jeweiligen Lebensstils. Im Zusammenhang mit der humanen Reproduktion beziehen sich wissenschaftliche Arbeiten hierbei auf Aspekte wie Körpergewicht, Ejakulatqualität, Genußgifte, Akupunktur, kardiovaskuläre Mortalität und Umwelteinflüsse durch Schadstoff-Exposition. Es wird gezeigt, dass es eine große Vielfalt von Untersuchung mit heterogener Evidenzlage gibt.

  • Periconceptional Determinants of Health: What the Fertility Specialist Should Know,
    Prof. Dr. Nick S. Macklon, MB ChB, MD, FRCOG

    Over the past three decades, assisted reproductive technology has made startling progress. However, as the second generation of IVF children are now being born, we are more aware of the impact their periconceptional environment, which we control, may have on their long term health.The new imperative to focus on the preconceptional phase when planning fertility treatments is clear, and made more urgent by an increasing understanding that pregnancy outcomes, and indeed long term health are significantly influenced by the preconceptional health. This question has been brought into focus in recent years by research which has demonstrated that the nutritional environment of the embryo and foetus affects its risk of developing cardiovascular and other health problems later in life. The question therefore rises whether environmental factors associated with periconceptional development (including culture conditions in IVF) may disrupt processes crucial for fetal growth and development . The in-vivo nutritional environment at the time of conception has been shown to influence further development. More recent studies have shown that dietary content at the time of conception and during pregnancy is associated with an altered birth weight, and other determinants of long-term health. Those of us working in Assisted Reproduction should understand that successful IVF is not just about having the best clinical and laboratory protocol and the highest trained staff. It is about helping patients as individuals to assess their risks from their genetic and environmental background, and to adjust in an appropriate way that maximizes their chances of becoming pregnant, and having a healthy child.

  • Labordiagnostik bei Androgenisierung – Sneak preview einer zukünftigen S1-Leitlinie, Dr. med. Andreas Schüring

    Die Labordiagnostik nimmt bei Androgenisierungs-Erscheinungen der Frau einen wichtigen Raum ein. Sie wird zur Diagnostik des polyzystischen Ovar Syndroms (PCOS) und bei Hirsutismus nach aktuellem Konsensus gefordert – auch weil sie das Erkennen bedeutender Differentialdiagnosen wie androgenproduzierender Tumor oder adrenogenitales Syndrom (AGS) ermöglicht. Im Vortrag werden wegweisende Laborparameter zur Diagnostik der Androgenisierung zusammengefasst, die in eine zukünftige S1-Leitlinie von DGGEF und DGG Eingang finden sollen.

  • Das Anti Müller Hormon – was sagt es uns wirklich?,
    Priv.-Doz. Dr. med. Dolores Foth

    AMH ist der Faktor des Follikelverbrauchs und reflektiert zuverlässig den noch vorhandenen Follikelpool.
    Die Bestimmung kann zyklusunabhängig erfolgen. Mögliche Einflussfaktoren wie Gewicht, Nikotinabusus und hormonale Therapien sind aktuell noch nicht ausreichend untersucht.
    AMH ist der beste hormonale Marker für die Bestimmung der ovariellen Reserve. AMH sinkt mit zunehmendem Alter als erster Marker. Eine reduzierte ovarielle Funktionsreserve kann mit AMH früher als mit anderen Markern wie FSH diagnostiziert werden.
    AMH ist ein hoch spezifischer und sensitiver Marker für die Diagnose des PCOS. Bei PCOS ist AMH 2 – 3fach erhöht und ein Marker für die Schwere der Erkrankung. Die AMH-Werte korrelieren positiv mit dem Grad der Zyklusstörung, ovariellen Hyperandrogenämie und Insulinresistenz.
    AMH kann die ovarielle Response bei Stimulation für IVF/ICSI voraussagen. Eine zu erwartende poor od. no response bei ovarieller Stimulation für ART können vor Therapiestart diagnostiziert werden. Patientinnen mit Überstimulationsrisiko können identifiziert werden. AMH ist jedoch für eine Vorhersage im Sinne von schwanger od. nicht-schwanger ungeeignet. Bei einem AMH kleiner 1 ng/ml sinkt jedoch die Wahrscheinlichkeit für eine Schwangerschaft bei ART. AMH ist im Rahmen der ART ein wichtiger Wert für die Individualisierung der Therapie und Vermeidung von Therapiekomplikationen.
    Die AMH-Bestimmung kann die individuellen Folgen einer onkologischen Therapie auf die ovarielle Reserve nicht voraussagen. Nach CHT ist AMH geeignet, eine Aussage über die ovarielle Funktion zu treffen.
    AMH ist für viele Fragestellungen in der Praxis ein exzellenter Parameter. AMH sollte jedoch nicht als isolierter Parameter gesehen und stets im Zusammenhang mit dem Alter und der klinischen Situation und Fragestellung gewertet werden.

  • „Stellenwert operativer Interventionen im Rahmen von ART-Behandlungen",
    Prof. Dr. med. Dr. med. habil. Wolfgang Würfel

    Operative Interventionen können grob in solche unterschieden werden, die zur Optimierung einer ART-Behandlung dienen und solche, die zur Vorbereitung einer ART-Behandlung erforderlich sind. Störfaktoren der Implantation können intracavitäre Polypen, submuköse Myome, möglicherweise uterine Septen sowie Sacto- bzw. Hydrosalpingen sein. Bei uterinen Septen ist die OP-Indikation relativ zu sehen, sinnvoll erscheint sie bei repetitiven Implantationsfehlern (RIF), d.h. nach mehrfachen Embryo-Transfers mit hoher Implantationswahrscheinlichkeit (z.B. Blastozystentransfers) oder bei Spätaborten, vor allem wenn die genetische Untersuchung des Abortmaterials einen unauffälligen Chromosomensatz ergeben hat. Vergleichsweise klar ist die Indikationsstellung zur Entfernung von Sacto- bzw. Hydrosalpingen, da diese die Chancen für den Eintritt einer Schwangerschaft bzw. einer fortlaufenden Schwangerschaft um 50% und mehr reduzieren. Bei einer echten Sactosalpinx wird die Entfernung oder Fensterung empfohlen; bei letzterer sind die Chancen einer natürlichen Konzeption allerdings weiterhin sehr gering und mit einem hohen EUG-Risiko verbunden. Ovarialzysten, Dermoide und Endometriome sind weniger Störfaktoren der Implantation als vielmehr bei einer hormonellen Stimulation, insofern die Response des betreffenden Ovars vermindert sein soll. Bei operativ diagnostischen Interventionen zur Vorbereitung von ART-Behandlungen geht es mehr um die Indikationsstellung denn um die Optimierung des Behandlungserfolges. Zu berücksichtigen sind freilich Kinderwunschdauer des Paares und insbesondere das Alter der Patientin. Indikationen für eine Laparoskopie und Hysteroskopie können sein, dass die reproduktionsrelevanten Parameter beider Partner unauffällig sind oder durch konservative Therapiemethoden eine Schwangerschaft per vias naturales herbeigeführt werden soll; es kann auch sein, dass eine ART-Behandlung vom Paar nicht gewünscht wird, sodass dann gegebenenfalls die Möglichkeit operativer Korrekturen besteht. Nicht selten findet man auch den Wunsch nach einer umfassenden Abklärung, selbst wenn eine ART-Maßnahme grundsätzlich angedacht ist. Auch ein blander Befund kann hilfreich sein, weist er doch den Weg hin zur Fahndung nach eventuellen Implantationsproblemen (RIF) oder - wenn tatsächlich keine Kausalität eruierbar ist - hin zu der Diagnose eines „funktionellen Tubenfaktors“ (der anderweitig nicht zu diagnostizieren ist und offensichtlich nicht so selten auftritt). Bei einem postentzündlichen Genitalsitus macht eine operative Revision (z.B. Adhäsiolyse) nur bei Beschwerden Sinn. Zu beachten ist, dass bei einem postentzündlichen Genitalsitus möglicherweise eine Chlamydienpersistenz besteht oder sich infolge einer Chlamydien-Infektion irreguläre Antikörper z.B. gegen chlamydiale Hitzeschockproteine (v.a. HSP 60) gebildet haben können. Sowohl die Persistenz als auch die irregulären Antikörper verschlechtern die Erfolge einer ART-Behandlung beträchtlich. Bei der Endometriose besteht eines der Hauptprobleme in der oft zu beobachtenden chronisch-entzündlichen Aktivierung des Immunsystems, die u.a. dazu führen kann, dass die freigesetzten Cytokine Eizellen, Spermien und embryonale Zellen schädigen bzw. die Implantationsbedingungen in utero verschlechtern. Insofern besteht eine Operationsindikation, zumal die chronisch-entzündliche Aktivierung des Immunsystems üblicherweise mit einer Schmerzsymptomatik einhergeht. Dementsprechend sollte die Sanierung einer Endometriose stets radikal vorgenommen werden. Eine operative Maßnahme, die ART-Behandlungen oft überflüssig macht, ist die mikrochirurgische Refertilisierungsoperation bei Zustand nach einer Sterilisation. Die Ergebnisse sind in Händen Geübter exzellent. Rekonstruierende Operationen bei einer Endometriose können auch für weitere therapeutische Maßnahmen, wie z.B. hormonelle Stimulationen und IUIs, hilfreich sein, rekonstruierende Operationen bei einem postentzündlichen Genitalsitus sind hingegen nur selten indiziert und regelhaft mit einem hohen EUG-Risiko vergesellschaftet. Bei Schwangerschaften nach ART-Maßnahmen, die in einer Abortivsituation enden, sollte nach Möglichkeit immer eine genetische Untersuchung des Abortmaterials durchgeführt werden. Bei unauffälligen Befunden, v.a. wenn mehrfach, ist nach systemischen Abortursachen zu fahnden, die - falls vorhanden - bei erneuten ART-Behandlungen bzw. Schwangerschaften berücksichtigt werden können.

Samstag, 29.10.2011

  • Alles ART, oder ist dem Mann noch zu helfen?,
    Prof. Dr. med. Hans-Christian Schuppe

    Die Betreuung des ungewollt kinderlosen Paares verlangt von Beginn an eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit: In ca. der Hälfte der Fälle finden sich Fertilitätsstörungen auf Seiten des Mannes, für die vielfältige Ursachen in Frage kommen. Nach ihrer Lokalisation lassen sich Störungen der Hoden, der ableitenden Samenwege und akzessorischen Drüsen, der Samendeposition sowie der endokrinen Regulation unterscheiden. Hierbei sollte die andrologische Diagnostik auch Aussagen über den Schweregrad der Erkrankung und ihre Therapierbarkeit ermöglichen. Eine hochwirksame Pharmakotherapie steht allerdings nur bei ausgewählten Krankheitsbildern wie z.B. den verschiedenen Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus zur Verfügung. Zu den kausalen Ansätzen können darüber hinaus die medikamentöse Behandlung der organisch bedingten Hyperprolaktinämie, Infektionen und Entzündungen des Genitaltraktes sowie Ejakulations- und Emissionsstörungen gerechnet werden. Therapieversuche bei idiopathischer Infertilität sind dagegen per se als empirisch anzusehen, wenngleich auch hier pathophysiologisch begründete Konzepte für klinische Studien herangezogen wurden. Unbedingt zu beachten ist die Elimination relevanter exogener Noxen, insbesondere die Korrektur von „Lifestyle“-bezogenen Faktoren wie Genussgiften oder medizinisch nicht indizierten Pharmaka. Ebenso muss eine adäquate Behandlung relevanter Allgemeinerkrankungen erfolgen, Übergewicht des Mannes sollte als möglicher negativer Einflussfaktor nicht übersehen werden. Aktuelle Studien belegen darüber hinaus den Stellenwert einer Behandlung hämodynamisch relevanter Varikozelen.

  • Analysis of human embryo development by time-lapse cinematography,
    Dr. Javier Herrero Zapata, PhD

    Time-lapse observation presents an opportunity for optimizing embryo selection based on morphological grading as well as providing novel kinetic parameters, which may further improve accurate selection of viable embryos. Our objective was to identify the morphokinetic parameters specific to embryos that were capable of implanting. In order to compare a large number of embryos, with minimal variation in culture conditions, we have used an automatic embryo monitoring system consisting of a tri-gas IVF incubator with a built-in camera designed to automatically acquire images at defined time points. Through the data we have generated a multivariable model to classify embryos depending on its implantation probabilities. The efficacy of this classification is being evaluated in a prospective randomized study that ultimately will determine if implantation rates can be improved by time-lapse analysis.

  • Genome wide analysis of single gene defects and chromosome abnormalities,
    Prof. Dr. Alan Handyside, MA PhD

    The development of methods for whole genome amplification from single cells and microarray comparative genomic hybridisation (array CGH) have revolutionised our ability to detect copy number abnormalities for all 23 pairs of chromosomes. Accurate analysis is now possible with polar bodies, blastomeres and trophectoderm biopsied from cleavage and blastocyst stages. Analysis of both the first and second polar bodies and corresponding zygotes has revealed multiple errors caused by premature predivision of chromatids in women of advanced maternal age. This is further evidence that as women reach the menopause but before their ovarian reserve is exhausted, many and eventually all oocytes have multiple aneusomies so that the resulting embryos are highly unlikely to be viable. Recent advances in the technology will be reviewed which allow accurate detection of structural chromosome imbalance, particularly in carriers of balanced reciprocal and Robertsonian translocations. Also, the use of SNP genotyping arrays for karyomapping and linkage based diagnosis of single gene defects combined with chromosome abnormalities.

  • Nicht-invasive pränatale Diagnostik (NIPD) aus mütterlichem Blut- jetzt praxisreif,
    Prof. Dr. med. Dr.h.c.mult. Wolfgang Holzgreve, MBA, MS, FACOG, FRCOG

    Der Traum, eine nicht-invasive Methode der Pränataldiagnostik zu entwickeln, bei der wie nach Amniocentese und Chorionbiopsie Diagnosen von Chromosomenstörungen und Einzelgenerkrankungen verlässlich gestellt werden können, ist spätestens seit Einführung dieser invasiven Methoden in den 60 er und 80er Jahren vorhanden, weil sowohl die Amniocentese als auch die Chorionbiopsie ein zwar kleines aber möglicherweise bis zu 1 % hohes Risiko tragen, durch diesen Eingriff die Schwangerschaft zu verlieren. Die ersten Versuche, einen möglichen Transfer von Material von der kindlichen zur mütterlichen Seite der Placenta zu nutzen, konzentrierten sich auf die Isolierung fetaler Zellen aus der mütterlichen Zirkulation mit anschließender Interphase-Untersuchung insbesondere durch Floureszenz-in situ-Hybridisierung (FISH) oder durch Polymerasekettenreaktion (PCR).
    Auch wenn durch grosse Fortschritte bei den biophysikalischen Methoden zur Anreicherung fetaler Zellen aus dem mütterlichen Blut in Einzelfällen eine Diagnose von Aneuploidien nicht-invasiv möglich wurde, zeigte eine grosse NIH-Studie unter Beteiligung von 5 US-amerikanischen Zentren und unserer Gruppe in Basel, dass diese Methode nicht verlässlich genug war. Dies lag vor allem daran, dass die kernhaltigen Erythrocyten, die über Antikörper angereichert wurden, um die kindlichen Zellen untersuchen zu können, schon vor Expulsion des Zellkerns eine nukleäre Desintegration aufweisen, die eine verlässliche FISH-Analyse ausschliessen.
    Der Durchbruch wurde mit der Entdeckung durch die Gruppe um Dennis Lo, damals Oxford University, jetzt Chinese University Hong Kong erreicht, daß im mütterlichen Blut zellfreie DNA des Kindes vorhanden ist, die sich auch quantitativ untersuchen lässt. Sehr schnell konnte mit dieser Methode dann unsere Gruppe und andere Zentren vor allem in Europa zeigen, dass z.B. die Diagnose des kindlichen Rhesusfaktors nicht-invasiv nun mit höchster Verlässlichkeit möglich ist. Auch autosomal dominante Erbleiden, bei denen das für die Erkrankung verantwortliche mutierte Gen von der väterlichen Seite vererbt wird, konnten zuverlässig nicht invasiv diagnostiziert werden, und unsere Gruppe zeigte erstmals, dass sogar autosomal rezessive vererbte Erkrankungen wie die Beta-Thalassämie erkannt werden können, wenn eine Compound-Heterozygotie vorliegt. Das Dachpatent für die kindliche DNA im mütterlichen Blut sowie unseres zur Size separation der kindlichen DNA wurden an die Firma Sequenom übergeben, die nun Anfang 2011 zeitgleich mit der Gruppe um Dennis Lo zeigen konnte, dass die pränatale Erfassung der Trisomie 21 auf disem Wege nicht-invasiv aus mütterlichem Blu nun erstmals verlässlich möglich ist mit der Methode des Massive parallel Sequencing unter Einsatz der Next Generation Sequencers.
    Es wird nun darauf ankommen, dass das Angebot dieser lange erhofften nicht-invasiven Pränataldiagnostik mit rigoroser Qualitätskontrolle eingeführt wird unter Wahrung der üblichen ethischen Prinzipien, dass nämlich Massnahmen zur vorgeburtlichen Diagnostik immer eingebettet sein müssen in gute nicht-direktive Beratung unter Wahrung des Rechtes auf Nicht-wissen.

  • Präimplantationsdiagnostik in Deutschland – wie geht es weiter?,
    Dr. med. Matthias Blöchle

    Präimplantationsdiagnostik ( PID ) bezeichnet die Entnahme von Zellen eines Präimplantationsembryo, also eines Embryo noch vor der Einnistung in die Gebärmutter, und die genetische Untersuchung dieser entnommenen Zellen auf genetische Merkmale. Die Untersuchung soll im Ergebnis den untersuchten Embryo als genetisch gesund oder als genetisch krank bezogen auf die untersuchten Merkmale definieren. Abhängig vom erzielten Ergebnis wird der Embryo in die Gebärmutter der das Mutterglück anstrebenden Frau überführt oder in der Kulturschale belassen, wo er ohne zeitgerechten Kontakt zum mütterlichen Endometrium abstirbt.
    Die Präimplantationsdiagnostik galt unter den Bedingungen des am 13.12.1990 bekannt gemachten und damit in Kraft getretenen Deutschen Embryonenschutzgesetz ( ESchG )
    lange Zeit als verboten.
    Mit der am 07.07.2011 beschlossenen Änderung des Embryonenschutzgesetzes wird die PID zukünftig auch in Deutschland in sehr engen Grenzen zulässig sein.
    Der Beitrag gibt einen Überblick über die gegenwärtigen rechtlichen Rahmenbedingungen und stellt die Möglichkeiten der PID in Deutschland dar.



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